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药明康德 有机反应的后处理


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WXPT-Schering Plough FTE Team Internal Training Notes

Workup of Org. Reaction
有机反应的后处理
March-28-2008

For Internal Use Only

主要内容
◆ 后处理的目的和评价标准 ◆ 后处理的常规方法 ◆ 常见特殊试剂的淬灭及处理 ◆ 不同溶剂反应的处理

◆ 萃取操作
◆ 酸碱化处理 ◆ 产物是氨基酸类的处理 ◆ 易燃易爆或剧毒品的后处理 ◆ 后处理常见问题的解决技巧

后处理的目的和评价标准
◆ 目的
◎ 分离提纯得到纯的产品

◆ 评价标准
◎ 产品是否最大限度的保质保量得到

◎ 原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度的得到

回收利用
◎ 后处理步骤,无论是工艺还是设备,是否足够简化 ◎ 三废量是否达到最小

后处理的常规方法
过滤/旋干溶剂
Perfect Reaction 蒸馏(常压/减压/水蒸气) 反应混合物 色谱技术(TLC/Column) 淬灭/萃取 重结晶 一般做完反应后,应该首先采用萃取的 方法,先除去一部分杂质

吸附/干燥

常见特殊试剂的淬灭及处理
在后处理前,推荐取一点反应液留作样品,以供对后处理好的反应液对照比较。

Notes:
?

选择合适的淬灭试剂,要充分考虑到产物的稳定性以及后处

理的难易程度;
? ?

如果淬灭过程会大量放热,须在冷却下进行淬灭;

不要过分依赖文献,而不对反应进行监控。只有当TLC或其

他分析手段显示反应结束,才能对反应进行淬灭;
?

可能的话,后处理应在淬灭后尽快进行。

常见特殊试剂的淬灭及处理
LAH : LiAlH4
O
NH2 H N O 1 NH2 LiAlH 4 THF N 2 H N

O 1

H N

LiAlH 4 Boc -20 0 C HO 2

H N

Boc

N

SP010,在 0 0C加水淬灭,再加 10 %NaOH, 然后过滤

SP011,在 0 0C加水淬灭,再加 10 %NaOH, 然后过滤

DIBAL-H
O Boc N O 1

Al H
DIBALH toluene, -78oC 2

处理难点: 反应淬灭后,产生大量不溶于

水的粘性铝化合物
Boc N O

常用淬灭剂: 十水硫酸钠、乙酸乙酯/乙醇、 水

SP007,在-78 0C用3 M NaOH 淬灭,升温至室温后 再用3 M NaOH洗涤

常见特殊试剂的淬灭及处理
LAH
Lithium Aluminum Hydride (x g):

DIBAL-H
Diisobutyl Aluminum Hydride (x mmol):

1. 用适量乙醚稀释后冷却到0 0C;
2. 慢慢加入x mL水;

1. 用适量乙醚稀释后冷却到0 0C;
2. 慢慢加入0.04x mL水;

3. 加入x mL 15 %氢氧化钠水溶液; 3. 加入0.04x mL 15%氢氧化钠水溶液;

4. 再加入3x mL水;
5. 升温到室温搅拌15分钟; 6. 加入一些无水MgSO4;

4. 加入0.1x mL水; 5. 升温到室温搅拌15分钟; 6. 加入一些无水MgSO4; 7. 搅拌15分钟后过滤除盐。

7. 搅拌15分钟后过滤除盐。

常见特殊试剂的淬灭及处理
O

Grignard Reagent
常用sat. NH4Cl或NaHCO3淬灭
N Boc 1

OH CH3MgBr, (1.5 eq.) Et2O, -10 0C, overnight N Boc 2

SP49b, sat. NH4Cl淬灭
CF3 CF3 O N O A C O D E O B BrMg MgBr N O + O OH CF3 CF 3

将反应液到入冰水中 将冰水滴加到反应液中

80%

~10% ~95%

Note: 注意淬灭时的加料顺序

常见特殊试剂的淬灭及处理
PPh3P=O
O P

OTf B(OH)2 NHBoc N 1 EtOOC N S 2 EtOOC N S 3 N NH 2 N N

Pd(PPh3) 4 /Na2CO3 1, 4-Dioxane

SP005,酸碱化处理 极性相对较小的产物, 可以将反应混合物悬 浮于hexane/ether的 混合溶剂中,通过非 常短的硅胶柱过滤, 用醚类作为洗脱剂。
N

O N H

H N O 1

N

Boc PPh3 , 1.2 eq. N C 2Cl6, 1.2 eq. Et3N 2.0 eq. DCM, 20 0C overnight

O N N 2

N Boc

SP015c,先脱Boc,再分离

常见特殊试剂的淬灭及处理
种类
Boron Compounds PCC/PDC Jones Reagent Copper Salts R3Sn-X Byproducts Metal Salts

处理方法*
加入MeOH,生成了(MeO)3B,旋蒸除去
通过硅藻土、硅酸镁载体等过滤除去 加入异丙醇直至反应体系颜色从橙色或红色变成绿色 用饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应,再在室温下搅拌一段时 间至溶液成深蓝色 ,分掉水相 可以通过KF与硅藻土的混合物过滤,也可以通过硅胶短柱, 以反应溶剂(加~2-5%的Et3N)为洗脱剂来除去 许多过渡态金属可以与硫化物生成沉淀除去。通常可以用 Na2S水溶液来洗涤

* From Not Voodoo Website

不同溶剂反应的处理
与水混溶,方便的话在后处理前预先除去

Acetonitrile

Alcohols

与水及有机溶剂都混溶,在进行水相后处理时应先除去
与水混溶,安全的做法是, 在进行水相后处理时先除去

THF/Dioxane
大极性的高沸点溶剂,与水混溶,很难除去 不溶于水, 可直接萃取或先除去

DMF/DMSO
a) 5% LiCl (aq); b) 0.5 N HCl

benzene/toluene/ xylene

di-/trialkylamines/ pyridine

用稀盐酸洗涤 ,或用10% CuSO4水溶液洗涤
* From Not Voodoo Website

萃取操作
萃取原理
利用物质在两种不互溶(或微溶)溶剂中溶解度或分配比的不同来达到 分离提纯目的

萃取溶剂的选择
?

萃取溶剂的选择,应根据被萃取化合物的溶解度而定,同时要易于和

溶质分开,最好用低沸点溶剂。
?

一般难溶于水的物质用石油醚等萃取;

?
?

较易溶者,用乙醚等萃取;易溶于水的物质用乙酸乙酯等萃取。
每次使用萃取溶剂的体积一般是被萃取液体的1/5~1/3,两者的总体
有时可用两种不互溶的有机溶剂作为萃取剂,例如反应在氯仿中进行,可用石油醚或正

积不应超过分液漏斗总体积的2/3
?

己烷作为萃取剂来除去一部分极性小的杂质,反过来可用氯仿萃取来除去极性大的杂质。

萃取操作
在萃取时常常出现不分层和乳化的现象
(1) 长时间静置;
How can we do?

(2) 加入适当的物质,使其密度差增大,对于水相,通常加入无机盐 ; (3) 因表面活性剂存在而形成的乳化,改变溶液的pH往往能使其分层; (4) 因碱性而产生乳化,可加入少量酸破坏; (5) 因少量悬浮固体引起的乳化,可将乳浊液缓慢过滤,过滤时在漏斗 里铺上一层吸附剂(硅酸镁、氧化铝、硅胶),则效果更好; (6) 因两种溶剂(水与有机溶剂)能部分互溶而发生乳化,可加入少量 电解质如氯化钠等,利用盐析作用加以破坏; (7) 对于顽固的乳化,还可用离心分离,也可加热,或向有机溶剂中加 入极性溶剂(如醇类或丙酮)以改变两相的表面张力。

萃取操作
萃取的次数
70% 70%

待处理物
30%

有机相
70% 21%

水相

30% 30%

用少量溶剂多次萃取,

通常萃取的次数是三次

有机相
70% 6.3%

水相

9% 30%

有机相

水相

2.7%

70% + 21% + 6.3% = 97.3%

在得到实验结果前,有机相、水相、不明固体一律不允许丢弃。

萃取操作
几种特殊的有机萃取溶剂
正丁醇 2-丁醇 乙酸丁酯 丁酮
不溶于水,具有小分子醇和大分子醇的共同特点。常用从水中萃取 极性物质。
适宜从缓冲液中提取水溶性物质。 性质介于小分子和大分子酯之间,在水中的溶解度极小,可从水中 萃取有机化合物,尤其是氨基酸类化合物。 性质介于小分子酮和大分子酮之间。不像丙酮能够溶于水,丁酮不 溶于水,可用来从水中萃取产物。

异丙醚/特丁 性质介于小分子和大分子醚之间,极性相对较小,在水中的溶解度 基叔丁基醚 较小,很适宜从磷酸盐缓冲溶液中提取羧酸 。

常用于萃取大极性物质的有机溶剂
n-BuOH (沸点117 0C, 油泵旋蒸方可除去);

DCM : MeOH (10: 1); EtOAc : THF (10: 1); CHCl3 : i-PrOH (3: 1).

EtOAc deosn’t work; DCM/MeOH = 10 : 1 works well

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\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\Miscellaneous Industries\Healthcare\WuXi PharmaTech\IPO Execution\03 Presentations\13 Random\Merck Template.ppt /15

酸碱化处理—有机酸碱性化合物的分离提纯
酸碱化原理:
?

具有酸碱性基团的有机化合物,可以得失质子形成离子化合物,而

离子化合物与母体化合物具有不同的物理化学性质。
?

在一般情况下,离子化合物在水中具有相当大的溶解性,而在有机

溶剂中溶解度很小,同时活性碳只能够吸附非离子型的杂质和色素。

酸性基团包括:酰氨基、羧基、酚羟基、磺酰氨基、硫酚基、 1,3-二羰基化合物等等。
?

值得注意的是,氨基化合物一般为碱性基团,但是在连有强吸 电子基团时就变为酸性化合物,例如酰氨基和磺酰氨基化合物, 这类化合物在氢氧化钠、氢氧化钾等碱作用下就容易失去质子而 形成钠盐。
?
15

酸碱化处理
酸碱化原理:
?

具有酸碱性基团的有机化合物,可以得失质子形成离子化合物,而离

子化合物与母体化合物具有不同的物理化学性质。
Questions: how to purify the product A, B and C :
O COOEt Cl N N H NEt3, CH2Cl2 NH O A Boc2O (??? eq.) MeOH B N Boc COOEt

NHBoc COOEt

NHBoc LiOH, MeOH COOH C

酸碱化处理
O COOEt Cl N N H NEt3 , CH 2Cl2 NH O A Boc2 O (??? eq.) MeOH B N Boc COOEt

纯化: 酸洗、碱洗

纯化: 1.原料过量 --》 酸洗 2.BOC2O过量 --》 H2NCH2CH2NMe2

NHBoc COOEt

NHBoc LiOH, MeOH COOH C

纯化: 碱性条件下,有机溶剂提除杂质,再酸化

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\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\Miscellaneous Industries\Healthcare\WuXi PharmaTech\IPO Execution\03 Presentations\13 Random\Merck Template.ppt /18

结晶与重结晶
基本原理是利用相似相容原理。即极性强的化合物用极性溶剂重结晶,极 性弱的化合物用非极性溶剂重结晶。
?

对于较难结晶的化合物,例如油状物、胶状物等有时采用混合溶剂的方法, 但是混合溶剂的搭配很有学问,有时只能根据经验。
?
?

一般采用极性溶剂与非极性溶剂搭配,搭配的原则一般根据产物与杂质的 极性大小来选择极性溶剂与非极性溶剂的比例。若产物极性较大,杂质极性 较小则溶剂中极性溶剂的比例大于非极性溶剂的比例;若产物极性较小,杂 质极性较大,则溶剂中非极性溶剂的比例大于极性溶剂的比例。 较常用的搭配有:醇-石油醚,丙酮-石油醚,醇-正己烷,丙酮-正己 烷等。
?

但是如果产物很不纯或者杂质与产物的性质及其相近,得到纯化合物的代 价就是多次的重结晶,有时经多次也提不纯。这时一般较难除去的杂质肯定 与产物的性质与极性及其相近。除去杂质只能从反应上去考虑了。
?

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\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\Miscellaneous Industries\Healthcare\WuXi PharmaTech\IPO Execution\03 Presentations\13 Random\Merck Template.ppt /19

水蒸气蒸馏、减压蒸馏与精馏的方法
提纯低熔点化合物常用方法。减压蒸馏比水蒸气蒸馏收率 (接近定量)低。
?

对于有焦油的物系来说,水蒸气蒸馏尤其适用。因为焦油对 产品回收有两个负面影响:一是受平衡关系影响,焦油能够溶 解一部分产品使其不能蒸出来;二是由于焦油的高沸点使蒸馏 时斧温过高从而使产品继续分解。
?

虽然水蒸气蒸馏能提高易挥发组分的回收率,但是,水蒸气 蒸馏难于解决产物提纯问题,因为挥发性的杂质随同产品一同 被蒸出来,此时配以精馏的方法,则不但保障了产品的回收率, 也保证了产品质量。应该注意,水蒸气蒸馏只是共沸蒸馏的一 个特例,当采用其它溶剂时也可。
?

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脱色
一般采用活性炭、硅胶、氧化铝等。活性炭吸附非极性的化 合物与小分子的化合物,硅胶与氧化铝吸附极性强的与大分子 的化合物,例如焦油等。
?

对于极性杂质与非极性杂质同时存在的物系,应将两者同时 结合起来。
?
? ?

比较难脱色的物系,一般用硅胶和氧化铝就能脱去。

对于酸碱性化合物的脱色,有时比较难,当将酸性化合物用 碱中和形成离子化合物而溶于水中进行脱色时,除了在弱碱性 条件下脱色一次除去碱性杂质外,还应将物系逐渐中和至弱酸 性,再脱色一次除去酸性杂质,这样就将色素能够完全脱去。 同样当将碱性化合物用酸中和至弱碱性溶于水进行脱色时,除 了在弱酸性条件下脱色一次除去酸性杂质外,还应将物系逐渐 中和至弱碱性,再脱色一次除去碱性杂质。
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\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\Miscellaneous Industries\Healthcare\WuXi PharmaTech\IPO Execution\03 Presentations\13 Random\Merck Template.ppt /21

其他后处理技巧
? 两种互溶的溶剂有时加入另外一种物质可变的互不相容。例如,在 水作溶剂的情况下,反应完毕后,可往体系中加入无机盐氯化钠,氯 化钾使水饱和,此时加入丙酮,乙醇,乙腈等溶剂可将产物从水中提 取出来。 ? 稀酸的水溶液洗去一部分碱性杂质。例如,反应物为碱性,而产物 为中性,可用稀酸洗去碱性反应物。例如胺基化合物的酰化反应。

? 稀碱的水溶液洗去一部分酸性杂质。反应物为酸性,而产物为中性, 可用稀碱洗去酸性反应物。例如羧基化合物的酯化反应。
? 用水洗去一部分水溶性杂质。例如,低级醇的酯化反应,可用水洗 去水溶性的反应物醇。 ? 如果产物要从水中结晶出来,且在水溶液中的溶解度又较大,可尝 试加入氯化钠、氯化铵等无机盐,降低产物在水溶液中的溶解度-盐 析的方法。

21

产物是氨基酸类的处理
◆ 游离的氨基酸,可以调节pH到等电点,然后萃取或结晶。 ◆ 一端受保护的氨基酸,可以用酸碱倒的方法萃取纯化。
O N Boc N O KOH, THF, H 2O HO Boc O NH 2

N Cbz 1
SP006, via 20 % citric acid solution

N Cbz 2

等电点 -- 两性离子所带电荷因溶液的pH值不同而改变,当两性离子正负
电荷数值相等时,溶液的pH值即为等电点。

产物是氨基酸类的处理
◆ 氨基酸又一提纯方法可以通过上Boc, 降低极性和水溶性后

再进行分离。
NH NH2 N 1 2 CDI N N O N H BnBr N+ Bn Br3 N O N H

NH NH2 N 1 2 CDI N N O N H (Boc) 2O N N O N Boc Puri f icati n 4 BnBr N+ Bn Br3 N O N H

* SP004, CDI 副产物咪唑导致了分离的困难

易燃易爆或剧毒品的后处理
《常见危险废物的销毁方法》
种类 处理方法

酰氯、三氯氧磷、 在搅拌下,加到大量冰水中,再用碱中和 氯化亚砜 硫酸二甲酯 有机锂化物 在搅拌下,滴加到稀NaOH或氨水中,中和 溶于THF中,慢慢加入过量一倍mol的EtOH,再加水稀释, 最后加稀HCl至溶液变清

氰化物
叠氮物 过氧化物

调pH > 9,加入饱和NaClO溶液 (1 mol 约需0.4 L) 过夜,用 亚硝酸盐试纸证实NaClO已过量
调pH > 9,按1:50以上的浓度配成稀的水溶液,搅拌下慢慢 加入NaClO淬灭 在酸性水溶液中,用Fe2+、亚硫酸盐或二硫化物还原至淀粉 KI试纸呈阴性,中和

碱金属氢化物、 悬浮在干燥四氢呋喃中,搅拌下慢慢加乙醇或异丙醇至不再 钠屑 放出氢气、澄清为止

易燃易爆或剧毒品的后处理
Example: 1
OH POCl3 EtOOC N 1-1 N S Py.HCl EtOOC N 1-2 S Cl N

Example: 2
O O KCN, (NH 4) 2CO3 Bn N 2-1 EtOH / H 2O, 60
0C

NH HN N 2-2 O

Bn

SP005,倒入大量冰水中,EtOAc萃取

SP009,倒入大量水中,产品析出

Example: 3
O

Example: 4
O R NH NH 4-1 mCPBA DMF MeO 2S N N N H NH 4-2 R

Cl N CHO

N3

CO2 Et N

Cl

O
N

(1.5 eq.)

O N3 3-2
SMe N

3-1

NaOMe (2 eq.), MeOH -30 0 C to rt

SP052a,sat. Na2CO3淬灭, Et2O萃取,
在30 0C, 用sat. NaClO 处理水相

DP,倒入sat. Na2SO3, Et2OAc萃取, sat. NaHCO3洗涤

易燃易爆或剧毒品的后处理
催化氢化常用的催化剂(Raney Ni, Pd/C, Pd(OH)2等)
危险性:干燥时易燃,和空气或有机物的气体磨擦也容易燃烧 Raney Ni > Pd/C > Pd(OH)2

后处理要点:
◆ 从高压釜抽取反应液时必须有两人在场; ◆ 在快抽干时,提前解除真空, 或立即加入相应的溶剂冲洗内壁, 把遗留

催化剂全部抽走;
◆ 抽滤时也不能完全抽干,快抽干时,接着加反应液或空白溶剂; ◆ 事先准备一块湿布或一杯水, 起火星时用湿布捂或用水灭; ◆ 用过的催化剂或沾有这些催化剂的滤纸、塞内塑料垫等绝不能丢入垃

圾桶中,应密封在容器中,用水或有机溶剂盖住。

后处理常见问题的解决技巧
关于有机反应中油状物的处理
固体产物呈油状物一般有以下几种情况: a)产物很不纯,有很多杂质; b)产物中含有溶剂,特别是包含了高沸点的溶剂; c)产物熔点较低,又含有一些溶剂, 熔程变大而不易结晶。 问题的解决方法一般有: a)用低沸点的溶剂尽量把溶剂带干; b)高真空油泵抽气除去高沸点溶剂,含水的话,也可以考虑冻干; c)加入良性溶剂(沸点较低)溶解后,再加入不良溶剂(要筛选), 然后不加热缓慢旋走部分良性溶剂,若还不析出,可冷却或用超声波 超一下; d)用溶剂重结晶 。

后处理常见问题的解决技巧
抽滤时滤饼很黏稠,过滤速度很慢,怎么办?
1. 2. 3. 4. 5. 6. 打碳层,或者硅藻土层; 加助滤剂 (硅胶、氧化铝、无水硫酸钠等); 沉降法,放置一段时间,先滤上层清液 ; 勤换滤纸; 换用滤布; 离心法。

如何除去过量的(Boc)2?
1. 若产物极性较大,可用Hexane或乙醚萃取除去 ; 2. 加入少量N,N-二甲基丙二胺(或N,N-二甲基乙二胺),待TLC检测过 量的Boc2O (一般10:1, Rf~0.6 左右, 以碘显色) 消失后,以1 M 稀盐酸洗涤 (如果担心Boc的安全就用10%的柠檬酸洗)。

Quiz
1. 简单计算,淬灭剂水的用量是LAH摩尔数的多少倍,可使生成颗粒状 沉淀的偏铝酸锂LiAlO2而便于过滤 :

a.) 1;

b.) 2; C.) 3; d.) 4

2. 萃取的次数,通常是几次: a.) 1; b.) 2; C.) 3; d.) 4

3. 下列有机溶剂中,哪种可用来除去绝大部分的Boron Compounds: a.) EtOAc; b.) MeOH; C.) EtOH; d.) CH3COCH3

4. 下列催化氢化催化剂中,燃烧危险性最高的是 : a.) Raney Ni; b.) Pd(OH)2; C.) Pd/C

Answer
1.) b ; 2.) c ; 3.) b; 4.) a

The End Thanks


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